Gejala cacar monyet biasanya demam, sakit kepala hebat, nyeri otot, sakit punggung, lemas, pembengkakan kelenjar getah bening (di leher, ketiak atau selangkangan) dan ruam atau lesi kulit. Ruam biasanya dimulai dalam 1-3 hari sejak demam.

Pada umumnya, gejala cacar monyet bersifat ringan dan dapat sembuh sendiri dalam beberapa minggu. Namun, pada beberapa orang dapat menyebabkan komplikasi dan kematian terutama pada anak-anak, ibu hamil, dan gangguan sistem imun.

Komplikasi dapat berupa infeksi kulit sekunder, pneumonia, gangguan kesadaran, dan masalah mata. Terkait angka kematian/case fatality rate (CFR), CFR untuk clade I berada pada kisaran 5-10 persen, sedangkan untuk clade II < 1>